Что такое грануляция и зачем она нужна в производстве таблеток

Грануляция — это технологический процесс превращения мелкодисперсных порошков в более крупные и прочные частицы определенного размера. Полученные гранулы удобно дозировать, фасовать и использовать в таблетировании, капсулировании или фасовке в саше-пакеты.

В фармацевтике грануляция обеспечивает стабильность качества и соответствие требованиям регуляторных органов.

Основные этапы грануляции:

Подготовка сырья: взвешивание, измельчение, просеивание исходных порошков для удаления агломератов.
Смешивание: использование смесителей (V-образные, ленточные) для получения однородной смеси активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) и вспомогательных веществ (ВВ).
Производство гранул (два метода):

- Влажная грануляция: это процесс эффективной агломерации мелкодисперсных порошков при добавлении гранулирующей жидкости (раствора связующего) с оптимальной вязкостью (воды, спирта или например, раствора ПВП) для формирования влажной массы и гранул путем механического перемешивания в грануляторах высокого сдвига (High-Shear) или псевдоожиженного слоя (Fluid Bed Granulator).
- Сухая грануляция: уплотнение порошка под давлением (брикетирующие машины/ролл-компакторы). Полученные брикеты/плитки дробят на гранулы необходимого размера.

Сушка: удаление влаги при влажной грануляции (обычно в грануляторах псевдоожиженного слоя, реже в полочных сушильных шкафах) с соблюдением температурного режима.
Калибровка: приведение гранул к одинаковому размеру с помощью калибраторов (конических мельниц) для обеспечения равномерности таблетирования/капсулирования.

Основными целями грануляции являются:

Улучшение сыпучести: гранулы по сравнению с мелким порошком имеют меньшую удельную поверхность и трение, что обеспечивает равномерное и быстрое заполнение матриц таблет-прессов и капсул.
Предотвращение расслоения компонентов: грануляция скрепляет компоненты смеси, предотвращая расслоение частиц по размеру или плотности при вибрации.
Повышение прессуемости: гранулы легче перераспределяются, сжимаются и лучше сцепляются друг с другом, уплотняясь под давлением.
Обеспечение однородности дозирования: каждая гранула содержит все компоненты смеси в требуемом соотношении, гарантируя одинаковый состав и точную дозировку в каждой таблетке/капсуле/саше.
Снижение пылеобразования: грануляция устраняет мелкую, пылеобразную фракцию, улучшая санитарные условия труда и снижая потери сырья.

Помимо этого, технология грануляции также помогает:

Оптимизировать/стабилизировать хранение/транспортирование (материал с увеличенной насыпной плотностью меньше слеживается в ёмкостях или бункерах)
Контролировать высвобождение АФИ (гранулы позволяют регулировать скорость растворения АФИ).

Этапы грануляции

Фиг. 1 – Основные этапы грануляции

Какие бывают методы грануляции: влажная или сухая?

Влажная грануляция (Wet Granulation)

Влажная грануляция считается «золотым стандартом» в фармацевтическом производстве благодаря своей универсальности, так как позволяет работать с широким спектром АФИ, которые плохо поддаются прямому прессованию.

Сухая грануляция (Dry Granulation)

Сухая грануляция — это незаменимый метод получения гранул термолабильных и гидрофобных компонентов с сохранением их свойств. Происходит при нормальной температуре без использования жидкостей или связующих растворов.

Сравнение методов влажной и сухой грануляции

Параметры	Влажная грануляция	Сухая грануляция
Экономическая трудозатратность	Более трудозатратный и длительный метод (за счет этапов увлажнения и сушки)	Менее трудозатратный и быстрый метод (меньшее время процесса и снижение энергозатрат (нет этапа сушки))
Требования к оборудованию (сложность, стоимость, занимаемые площади)	Высокие требования	Менее высокие требования
Свойства гранул	Повышенная плотность и прочность (компактность)	Высокая пористость и меньшая плотность, быстрая растворимость
Пылеобразование	Умеренное (снижает потерю материалов и улучшает условия труда)	Повышенное
Непрерывность процесса	Периодическая	Меньшая периодичность (с большей производительностью)
Требования к исходным материалам	Требуется устойчивость материалов к нагреву и увлажнению	Требуется хорошая собственная способность материалов к сжатию
Другое	Более равномерное распределение высокоточных доз при низком содержании АФИ

Таблица 1 – Сравнение влажной и сухой грануляции

Основные типы грануляторов для фармацевтического производства

Параметры	Гранулятор псевдоожиженного слоя (Fluid Bed Granulator)	Гранулятор высокого сдвига (High Shear Granulator)
Принцип работы	Порошок «левитирует» в потоке воздуха	Высокоскоростное вращение лопастей смесителя и измельчителя
Особые требования	Чистота подаваемого воздуха	Отдельное оборудование для сушки и калибровки (как правило, работает в комбинации с гранулятором псевдоожжиженного слоя)
Время процесса	Более длительное	Очень быстрое
Подача связующего раствора	Сверху
Плюсы	Хорошее смешивание, равномерное внесение связующего, грануляция и равномерная сушка больших объемов материала в одной емкости. Высокая производительность и однородность гранул. Надлежащий контроль температуры. Возможность нанесения покрытий.	Смешивание и грануляция в одной емкости. Для продуктов, требующих высокого усилия сдвига при использовании вязких связующих.
Минусы	Оборудование сложнее в очистке и занимает больше места	Необходимость отдельной сушки, возможен перегрев локальных зон, существует риск переувлажнения массы, гранулы могут получиться слишком твердыми

Таблица 2 – Сравнение грануляторов псевдоожиженного слоя и высокого сдвига

Оборудование для влажной грануляции от Sejong Pharmatech (Южная Корея)

Sejong Pharmatech — южнокорейский производитель оборудования для твердых лекарственных форм (ТЛФ), поставляющий свою продукцию в 80 стран мира. Компания специализируется на грануляторах высокого сдвига (High Shear) и установках псевдоожиженного слоя (Fluid Bed), которые отличаются точностью управления технологическими параметрами и соответствием требованиям GMP. ИСТ-ПАК является эксклюзивным представителем Sejong Pharmatech в России, обеспечивая полный цикл поставок и сервисного сопровождения. Ниже представлены примеры оборудования для влажной грануляции.

Оборудование для сухой грануляции от Longli (Китай)

Для процессов сухой грануляции компания ИСТ-ПАК предлагает оборудование китайского производителя Longli. Ролл-компакторы Longli используются для уплотнения порошковых смесей и получения гранул без применения влаги и связующих веществ. Оборудование Longli уже поставлялось нами для российских фармацевтических производств и успешно эксплуатируется на площадках заказчиков.

Примеры оборудования для влажной и сухой грануляции

Смеситель-грануляторы серии SM

Установки псевдоожиженного слоя vantix d / de

Лабораторная установка псевдоожиженного слоя VANTIX D5L

Ролл-компактор LGS120

Ролл-компактор LGS150

Линия грануляции: из чего она состоит?

Линия «от сырья до гранул» включает нижеследующие ключевые компоненты, часто объединенные в закрытые системы для защиты продукта и персонала.

Основные компоненты линии грануляции:

Система вакуумной транспортировки или загрузчик/подъемник.
Емкости для приготовления связующего раствора с мешалками.
Бины и подъёмные колонны.
Гранулятор с высоким усилием сдвига.
Гранулятор кипящего слоя.
WIP/CIP-мойка.
Сушильные полочные шкафы.
Калибратор.
Вибросито.
Система управления (PLC+HMI).
При сухой грануляции используется ролл-компактор.

В зависимости от метода грануляции, компоненты линии могут быть интегрированы в единую автоматизированную линию через вакуумную систему транспортировки, минимизируя пылеобразование и риск контаминации.

Выбор конкретной конфигурации оборудования зависит от физико-химических свойств АФИ и требуемых свойств ГЛФ (готовых лекарственных форм).

Схема производства твёрдых лекарственных форм

Фиг. 2 – Схема производства твёрдых лекарственных форм

На что обратить внимание при выборе оборудования для грануляции

Выбор линии грануляции — это баланс между характеристиками продукта, масштабом производства и требованиями GMP.

Вот ключевые критерии выбора, на которые стоит опираться:

1. Физико-химические свойства сырья

Чувствительность к влаге/температуре: определяет метод влажной или сухой грануляции
Текучесть и прессуемость: для создания прочных связей необходим влажный метод.
Выбор связующего вещества: важен удельный вес, растворимость и вязкость.

2. Соответствие технологических параметров

Температура и время сушки: для сохранения активности компонентов эти параметры должны быть оптимизированы.
Равномерность смешивания ингредиентов: необходимость надлежащего распределения АФИ.

3. Производительность и масштабируемость (лабораторная, пилотная, промышленная)

Производительность: возможность масштабирования процесса от разработки до коммерческого производства (количество готового продукта/час).
Объем загрузки: для эффективности работы линии при разных размерах серий важно учитывать минимальный и максимальный объем загрузки емкостей (рабочий диапазон).

4. Конструктивные особенности (GMP и инжиниринг) и гигиенические требования

Система очистки (WIP/CIP): наличие встроенной мойки критично для быстрой смены продукта и для предотвращения перекрестного загрязнения. Следует учитывать легкость разборки и очистки оборудования.
Уровень локализации (High Containment): для работы с высокотоксичными веществами, необходима закрытая передача продукта (вакуумная передача, сплит-клапаны).
Соответствие стандартам GMP: нержавеющая сталь AISI 316L для контактных деталей, отсутствие «мертвых зон», «зеркальная» полировка внутренних поверхностей емкостей, документация.

5. Автоматизация и контроль

Степень автоматизации: интеграция в единую линию.
Система управления: соответствие стандарту 21 CFR Part 11 (электронные подписи, аудит).
Контроль критических параметров (CPP): отслеживание влажности, размера частиц и температуры продукта в реальном времени.

6. Требования к конечному продукту

Целевой размер и форма гранул: необходимы различные конструкции форматных частей или типы используемых сеток/ножей.

7. Эксплуатационные вопросы

Сложность и частота замены оснастки и изнашиваемых частей: время простоя на смену сеток или очистку напрямую влияет на себестоимость продукции.

8. Экономические факторы

Стоимость оборудования, затраты на эксплуатацию, энергопотребление.

Часто задаваемые вопросы при выборе гранулятора

Что лучше: псевдоожиженный слой или высокий сдвиг?

Ответ: В фармацевтике нет однозначного победителя — выбор зависит от того, какая стоит задача. Оба вида широко используются для влажной грануляции, но работают по-разному.

Часто в крупных производствах их комбинируют: гранулы получают в грануляторе с высоким усилием сдвига, а сушат в сушилке кипящего слоя.

Можно ли использовать влажную грануляцию для термолабильных веществ?

Ответ: Для термолабильных АФИ предпочтительна сухая грануляция.

Но с соблюдением определенных технологических условий можно использовать влажную грануляцию.

Поскольку основной риск для термолабильных веществ возникает на этапе сушки, применяют нижеследующие подходы с ключевыми аспектами использования:

Альтернативная низкотемпературная сушка: для предотвращения деградации АФИ сушку проводят при пониженной температуре в течение более длительного времени.
Вакуумная сушка: позволяет удалять влагу при значительно более низких температурах, что минимизирует риск термического разложения.
Сушка в кипящем слое: обеспечивает высокую скорость испарения влаги, благодаря чему АФИ не успевает перегреться до критических значений.
Выбор растворителя: использование летучих органических растворителей, испаряющихся при более низких температурах, чем вода, позволяет сократить время сушки, минимизируя термическое воздействие.

Как выбрать гранулятор для производства шипучих таблеток?

Ответ: Для производства шипучих таблеток лучше всего подходят грануляторы, работающие с минимальным количеством влаги или использующие сухие методы грануляции, для того чтобы избежать преждевременной реакции «шипучих» компонентов. Лучшим выбором является совместное последовательное использование грануляторов с псевдоожиженным слоем и оборудования для сухой грануляции.

Заключение и рекомендации

Универсального решения в выборе линии грануляции нет — оно зависит от технологической задачи и свойств конечного продукта, и определяется в процессе фармацевтической разработки.

Рекомендации перед покупкой оборудования для грануляции:

Провести консультацию с экспертами в области технологии разработки ЛФ.
Изучить технические характеристики оборудования.
Провести предварительные испытания на образцах.

ИСТ-ПАК: поставка оборудования для грануляции под ваши задачи

Подход компании ИСТ-ПАК основан на глубоком понимании технологических процессов.

Мы поставляем оборудование для грануляции ведущих производителей из Европы и Азии (Корея, Индия, Китай). Реализовали более 300 проектов для фармацевтической, пищевой, химической и косметической промышленности.

Наши услуги включают:

подбор и поставку грануляторов с псевдоожиженным слоем и высоким усилием сдвига, а также других компонентов линии грануляции;

интеграцию линий с системами CIP/WIP;

пусконаладочные работы, подготовку документации и обучение персонала.

Рассматриваете приобретение линии грануляции или модернизацию участка? Направьте запрос с описанием вашей задачи на sales@eapack.ru или оставьте заявку на сайте www.eapack.ru. Наши специалисты помогут с подбором оптимальной конфигурации оборудования, соответствующей вашим задачам и требованиям GMP.