Статья: Критически важные этапы разработки ТЛФ

Критически важные этапы разработки ТЛФ

При производстве таблеток приходится решать множество сложных задач, и процесс разработки таблетированной лекарственной формы — один из таких критических этапов, требующих подходящих инструментальных контроля и оборудования. В данной статье рассматриваются три этапа процесса разработки таблеток: разработка состава, разработка технологии и трансфер технологии, а также использование доступных приборов и оборудования для принятия обоснованных решений.

Разработка таблетированных форм – непростая задача, однако таблетки — традиционная форма выпуска дозированной фармацевтической продукции. Превращение порошкообразного материала в компактную твердую таблетку — это наука, изучить которую необходимо, чтобы гарантировать успешный выпуск продукции. Для потребителя таблетка — это удобная форма лекарственного препарата. При осуществлении разработки объемы производства таблеток выше, чем любых других лекарственных форм.

Процесс разработки — критически важный этап, требующий использования подходящих приборов и оборудования, чтобы свести к минимуму проблемы при трансфере и масштабировании. Идея «качество, заложенное при проектировании» (QbD) требует тщательного анализа и понимания характеристик и ограничений как продукта, так и технологического процесса.

Для производства таблеток важно заранее подробно изучить свойства используемого сырья и полупродуктов. Это касается активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) и вспомогательных веществ (наполнителей, связующих, лубрикантов и т.д.) Многие сложности на начальном этапе разработки таблеток связаны с высокой стоимостью и ограниченным количеством материалов, доступных для лабораторных экспериментов и трансфера технологии. Для рентабельной разработки необходимы устройства, позволяющие анализировать необходимые характеристики с экономичным расходом материала, например однопуансонные таблеточные прессы, симуляторы и эмуляторы прессования.

Оборудование для разработки твердых лекарственных форм можно найти на нашем сайте в разделе «Твердые лекарственные формы»

Разработка состава

На этом этапе проводится анализ физико-химических характеристик АФИ. Обычно АФИ не обладают достаточной способностью к уплотнению и необходимой сыпучестью, чтобы обеспечить эффективное прессование, поэтому при разработке состава необходимо подобрать подходящие вспомогательные вещества. Необходимо исследовать, в числе прочего, прессуемость, значение выталкивающего усилия и способность к адгезии.

Однопуансонные таблеточные прессы, симуляторы и эмуляторы прессования — чрезвычайно эффективные средства анализа. Для получения данных о прессуемости этим устройствам достаточно всего одной таблетки, то есть количество необходимого материала измеряется в миллиграммах. Дополнительно можно установить датчик линейного смещения, позволяющий измерять толщину в режиме реального времени внутри матрицы: он регистрирует смещение пуансона параллельно с профилем сжимающего усилия в цикле прессования. Это позволяет изучить следующие характеристики:

• Консолидация частиц в процессе сжатия.

• Момент возникновения пластичности.

• Связывание частиц между собой.

• Упругая энергия или работа, вложенные в таблетку, и остаточная работа после снижения сжимающего давления.

Также измеряются такие важные параметры, как усилие сжатия в верхнем и нижнем положении, усилие выталкивания, остаточное и пиковое усилия, воздействующие на радиальные стенки матрицы, а также усилие отрыва/прилипание пуансона.

Однопуансонные таблеточные прессы позволяют выполнять перечисленные выше измерения без лишних затрат, однако они не могут воспроизвести цикл прессования на высокоскоростном промышленном таблеточном прессе. Меньшая скорость сжатия материала дает больше времени на процесс уплотнения частиц, увеличивается время экспозиции, время воздействия максимального усилия, а также время снижения усилия при уменьшении давления увеличиваются. В результате прессование может оказываться более эффективным по сравнению с промышленным производственным процессом, где таблеточные прессы работают на максимальной скорости с малым временем воздействия на прессуемый материал. Это может приводить к таким дефектам, как недостаточная прочность таблеток, горизонтальное отслоение выпуклой части, расслоение, сколы, залипания и т. д.

Более того, в большинстве однопуансонных таблеточных прессов производится однонаправленное прессование: верхняя деталь осуществляет давление, а нижняя только выдерживает приложенное усилие через слой порошка. Типичная конструкция промышленного таблеточного пресса включает верхний и нижний ролики, так что при формировании таблетки в матрицу вводятся два пуансона: сверху и снизу. Несмотря на это ограничение, однонаправленный цикл прессования позволяет получить полезную информацию, если регистрировать усилия и на верхней, и на нижней детали.

Симулятор прессования — это сложный однопозиционный таблеточный пресс, разработанный для имитации цикла встречного сжатия на роторном прессе при высокой скорости. Как правило, такие машины используют гидравлический или электрический привод и полное приборное оснащение, включая профили смещения пуансонов.

Эмулятор прессования — это также высокотехнологичный пресс, разработанный для имитации цикла встречного сжатия на ротационном прессе при высокой скорости. Эмулятор прессования имеет механический привод и воспроизводит конструкцию традиционного ротационного пресса, в котором верхний и нижний пуансоны зажимаются между роликами.

На таком устройстве можно легко сменить тип пуансона, профиль головки и ролики, чтобы воспроизвести характеристики промышленного таблеточного пресса, который предполагается использовать в производстве таблеток. Более того, в эмуляторе прессования пуансоны и матрицы могут пройти полный цикл от стадии наполнения, дозирования, прессования и выталкивания под углом, заданным пользователем.

Разработка технологии

Исходя из известных характеристик АФИ, можно выбрать вспомогательные вещества, которые обеспечат необходимые физические свойства, необходимые для получения прочных таблеток. На этом этапе исследуется прессуемость различных вариантов состава лекарственной формы путем моделирования работы таблеточного пресса при оптимальных параметрах настройки оборудования. Вспомогательные вещества следует выбирать так, чтобы они увеличивали сыпучесть порошка, обеспечивали достаточную прочность таблеток, а также правильное выталкивание и сброс с минимальными усилиями. На этом этапе обычно используются настольные роторные таблеточные прессы, оснащенные измерительными приборами. Однако в тех случаях, когда количество материала ограничено, однопозиционные таблеточные прессы также остаются полезным инструментом для скрининга и оценки различных вариантов состава лекарственной формы.

Трансфер технологии

На этом этапе проводится оценка производственных рисков в уменьшенном масштабе и перенос технологии на производственную площадку. Можно оценить влияние различных факторов на технологический процесс, влияние вспомогательных веществ от разных поставщиков, размер частиц и условия производства. Для этого процесса подойдет роторный таблеточный пресс для пилотного производства, на котором можно запустить длительный производственный цикл таблетирования для оценки влияние трения и нагрева и выявить возможные проблемы с качеством таблеток. 

Симуляторы/эмуляторы прессования позволяют имитировать производственный цикл на высокоскоростном роторном таблеточном прессе, однако они не воспроизводят непрерывное движение множества пуансонов по направляющим копира и роликам прессования промышленного оборудования.

Конструкция тензодатчиков, эффективность сбора данных и методики калибровки — все эти факторы критически важны для качественной системы программного обеспечения измерительных приборов. Обычно с помощью тензодатчиков измеряют сжатие, натяжение и сдвиг с погрешностью менее чем 0,1 %. Система сбора данных должна поддерживать частоту захвата данных до 100 кГц, чтобы проводить измерения при высоких скоростях таблетирования, где один цикл занимает от 1 до 100 миллисекунд. Также для обеспечения точности данных очень важны методики калибровки. При измерении толщины таблетки в матрице во время прессования датчики линейного смещения должны учитывать упругость/деформацию машины. Поскольку машины для таблетирования не обладают абсолютной жесткостью, эту погрешность компенсируют посредством соответствующей калибровки.

С учетом того, как много разнообразных задач требуется решить при технологическом трансфере, глубокое понимание используемых материалов и процессов играет жизненно важную роль. Материаловедение — одна из необходимых основ для разработки прочных таблеток, которые можно производить в промышленном масштабе. При высокой стоимости АФИ и вспомогательных веществ особенно ценны системы, позволяющие экономично расходовать материал, такие как однопуансонные таблеточные прессы, симуляторы и эмуляторы прессования.

• • •

Специалисты компании Ист-Пак всегда готовы ответить на Ваши вопросы и оказать помощь в подборе соответствующего оборудования!

Любые интересующие вас вопросы просим направлять по адресу: sales@eapack.ru

Еще больше интересных исследований и статей можно найти в разделе «Полезные материалы» на сайте www.eapack.ru.