Статья: Критически важный этап

Критически важный этап

В производстве таблеток приходится решать множество сложных задач, и процесс разработки таблетированной лекарственной формы — один из таких критических шагов, требующих подходящих инструментальных средств и оборудования. В данной статье рассматриваются три этапа процесса разработки таблеток, а именно: подготовка к разработке состава лекарственной формы, разработка состава лекарственной формы и масштабирование производства, а также использование доступных приборов и оборудования для принятия научно обоснованных решений.

В ходе разработки производства таблеток приходится решать большое количество сложных задач, и все же именно таблетки — наиболее удобная форма выпуска дозированной фармацевтической продукции. Превращение порошка в компактную твердую таблетку — это наука, изучить которую необходимо, чтобы гарантировать успешное производство. Для потребителя таблетка — это простая и удобная форма дозировки. При удачной разработке объемы производства таблеток выше, чем любых других лекарственных форм.

Процесс разработки таблеток — критически важный этап, требующий использования подходящих приборов и оборудования, чтобы свести к минимуму проблемы при масштабировании и переходе на промышленное оборудование. Методика «качество, заложенное при проектировании» (QbD) требует тщательного анализа и понимания характеристик и ограничений как продукта, так и технологического процесса.

Для производства таблеток важно заранее подробно изучить свойства материалов. Это касается активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), вспомогательных веществ, разбавителей, связующих веществ и смесей для изготовления лекарственных форм. Многие сложности на начальном этапе разработки таблеток связаны с высокой стоимостью и ограниченным количеством материалов, доступных для лабораторных экспериментов и масштабирования технологического процесса. Для рентабельной разработки таблеток необходимы устройства, позволяющие анализировать характеристики порошков с экономичным расходом материала, например однопозиционные таблеточные прессы, симуляторы и эмуляторы компактирования.

Оборудование для разработки твердых лекарственных форм можно найти на нашем сайте в разделе «Твердые лекарственные формы»: https://eapack.ru/oborudovanie/tverdye-lekarstvennye-formy 

Подготовка к разработке состава лекарственной формы

На этом этапе проводится анализ механических характеристик АФИ. Обычно АФИ не обладают достаточной способностью к связыванию, чтобы обеспечивать эффективное компактирование, поэтому при разработке лекарственной формы необходимо подбирать подходящие вспомогательные вещества. Необходимо исследовать, в числе прочего, деформационные характеристики, прессуемость, значение выталкивающего усилия и способность к адгезии.

Однопозиционные таблеточные прессы, симуляторы и эмуляторы компактирования — чрезвычайно эффективные средства анализа механических характеристик АФИ. Для получения данных о прессуемости этим устройствам достаточно всего одной таблетки, то есть количество необходимого материала измеряется в миллиграммах. Дополнительно можно установить датчик линейного смещения, позволяющий измерять толщину в режиме реального времени внутри матрицы: он регистрирует смещение пуансона параллельно с профилем сжимающего усилия в цикле компактирования. Это позволяет понять следующие характеристики:

• Консолидация частиц в процессе сжатия.

• Момент возникновения пластичности.

• Связывание частиц между собой.

• Упругая энергия или работа, вложенные в таблетку, и остаточная работа после снижения сжимающего давления.

Также измеряются такие ценные характеристики, как сжимающее усилие в верхнем и нижнем положении, усилие выталкивания, остаточное и пиковое усилия, воздействующие на радиальные стенки матрицы, а также усилие отрыва/прилипание пуансона.

Однопозиционные таблеточные прессы позволяют выполнить перечисленные выше измерения без лишних затрат, однако они не могут воспроизвести цикл прессования на высокоскоростном промышленном таблеточном прессе. Меньшая скорость сжатия материала дает больше времени на процесс консолидации частиц, время выдержки, время воздействия максимального усилия, а также время снижения усилия при уменьшении давления увеличиваются. В результате прессование может оказываться более эффективным по сравнению с промышленным производственным процессом, когда таблеточные прессы работают на большой скорости и с малым временем выдержки. Это может приводить к таким дефектам, как недостаточная прочность таблеток, горизонтальное отслоение выпуклой части или расслоение.

Более того, в большинстве однопозиционных таблеточных прессов производится однонаправленное компактирование: верхняя деталь осуществляет давление, а нижняя только выдерживает приложенное усилие через слой порошка. Типичная конструкция промышленного таблеточного пресса включает верхний и нижний компактирующие ролики, так что при формировании таблетки в матрицу вводятся два пуансона: сверху и снизу. Несмотря на это ограничение, однонаправленный цикл компактирования позволяет получить полезную информацию, если регистрировать усилия и на верхней, и на нижней детали формы.

Симулятор компактирования — это сложный однопозиционный таблеточный пресс, разработанный для имитации цикла встречного сжатия на ротационном прессе при высокой скорости. Как правило, такие машины используют гидравлический или электрический привод и полное приборное оснащение, включая профили смещения пуансонов.

Эмулятор компактирования — это также высокотехнологичный пресс, разработанный для имитации цикла встречного сжатия на ротационном прессе при высокой скорости. Эмулятор компактирования имеет механический привод и воспроизводит конструкцию традиционного ротационного пресса, в котором верхний и нижний пуансоны зажимаются между компактирующими роликами.

На таком устройстве можно легко сменить тип пуансона, профиль головки и компактирующие ролики, чтобы воспроизвести характеристики промышленной таблеточной машины, которую предполагается использовать для производства. Более того, эмулятор компактирования имеет линейный путь, так что пуансоны и форма могут пройти полный цикл со станциями наполнения, дозирования, компактирующих роликов и выталкивания под углом, заданным пользователем.

Разработка состава лекарственной формы

Исходя из известных характеристик АФИ, можно выбрать вспомогательные вещества, которые обеспечат деформационные свойства, необходимые для получения прочных таблеток. На этом этапе исследуется прессуемость разных вариантов состава лекарственной формы путем моделирования работы таблеточного пресса с разными настройками скорости и времени выдержки. С механической точки зрения вспомогательные вещества следует выбирать так, чтобы они увеличивали сыпучесть порошка, обеспечивали достаточную прочность таблеток, а также правильное выталкивание и отрыв с минимальными усилиями. На этом этапе обычно используются настольные ротационные таблеточные прессы, оснащенные измерительными приборами. Однако в тех случаях, когда количество материала ограничено, однопозиционные таблеточные прессы также остаются полезным инструментом для скрининга и оценки различных вариантов состава лекарственного средства.

Профиль таблетируемости отображает предел прочности таблеток на растяжение как функцию от давления компактирования. Этот профиль нормализован для площади торца пуансона и геометрии таблетки, что позволяет эффективно сравнивать прочность таблеток с разным составом независимо от их размера.

Данное исследование можно выполнять на однопозиционном прессе, однако более ценные данные позволяет получить симулятор/эмулятор компактирования, учитывающий скорость и время выдержки, которые будут использоваться на промышленном таблеточном прессе.

Профиль сжимаемости отображает твердую фракцию как функцию от давления компактирования. Твердая фракция — отношение плотности таблетки к абсолютной плотности порошка, измерить которую можно с помощью гелиевого пикнометра. Твердая фракция определяет пористость таблетки — это важная характеристика, влияющая на время растворения.

Профиль прессуемости отображает предел прочности таблеток на растяжение как функцию от их твердой фракции. Это позволяет исследователю соотнести прочность таблетки с ее твердой фракцией и способностью к растворению. На профили таблетируемости и сжимаемости влияет скорость цикла компактирования, в то время как профиль прессуемости не зависит от скорости, так что значение, полученное на медленном однопозиционном таблеточном прессе, будет применимо при масштабировании производства.

Масштабирование производства

На этом этапе проводится оценка производственных переменных в уменьшенном масштабе. Можно провести длительные пробные запуски производственного оборудования, чтобы устранить проблемы, которые могут проявиться на этом уровне. Можно оценить влияние переменных технологического процесса, вспомогательных веществ от разных поставщиков, размеров частиц и условий производства. Для этого процесса подойдет ротационный таблеточный пресс для пилотного масштабирования, на котором можно запустить длительный производственный цикл таблетирования, чтобы оценить влияние трения и нагрева и выявить возможные проблемы с качеством таблеток. Симуляторы/эмуляторы компактирования позволяют имитировать производство на высокоскоростном ротационном таблеточном прессе и понять, чего следует ожидать, однако они не воспроизводят непрерывное движение множества пуансонов по рабочим поверхностям кулачков в ротационной головке.

Конструкция тензопреобразователей, эффективность сбора данных и методики калибровки — все эти факторы критически важны для качественной системы программного обеспечения измерительных приборов. Обычно тензодатчики измеряют сжатие, натяжение и сдвиг с погрешностью менее чем 0,1 %. Система получения данных должна поддерживать частоту захвата данных до 100 кГц, чтобы проводить измерения при высоких скоростях таблетирования, когда один цикл занимает от 1 до 100 миллисекунд. Также для обеспечения точности данных очень важны методики калибровки. При измерении толщины таблетки в матрице во время компактирования датчики линейного смещения должны учитывать податливость/деформацию машины. Поскольку машины для таблетирования не обладают идеальной жесткостью, эту погрешность компенсируют посредством соответствующей калибровки.

С учетом того, как много разнообразных сложных задач требуется решить при создании технологического процесса таблетирования, глубокое понимание используемых материалов и процессов играет жизненно важную роль. Материаловедение — одна из необходимых основ для разработки прочных таблеток, которые можно производить в промышленном масштабе. При высокой стоимости АФИ и таблеточных порошков особенно ценны системы, позволяющие бережно расходовать материал, такие как однопозиционные таблеточные прессы, симуляторы и эмуляторы компактирования.

• • •

Специалисты компании Ист-Пак всегда готовы ответить на Ваши вопросы и оказать помощь в подборе соответствующего оборудования!

Любые интересующие вас вопросы просим направлять по адресу: sales@eapack.ru

Еще больше интересных исследований и статей можно найти в разделе «Полезные материалы» нашего сайта: https://eapack.ru/o-kompanii/media-centr/poleznye-materialy